Il dispositivo Optune e la nuova terapia dei campi elettrici alternati

20 Dicembre 2019 2 di Roberto Pugliese

I tre tipi più comuni di tumore al cervello sono meningiomi, che sono per lo più benigni, metastasi intracraniche e il glioblastoma multiforme (GBM), che è il tumore cerebrale maligno primario più comune e letale negli adulti. La sopravvivenza mediana nella GBM secondo gli standard di cura è di circa 15 mesi dal momento della diagnosi. Al momento non ci sono opzioni terapeutiche curative per GBM e il trattamento standard noto come protocollo Stupp comprende la resezione chirurgica massima, la radioterapia (RT) e la chemioterapia concomitante seguita dalla chemioterapia di mantenimento. L’efficacia di queste terapie è limitata da alti tassi di recidiva, tossicità correlata al trattamento, resistenza emergente alla terapia e deterioramento neurologico. Esistono poche terapie sistemiche per GBM e il temozolomide (TMZ) è l’agente chemioterapico di prima linea preferito, somministrato in combinazione con la radioterapia dopo resezione chirurgica e successivamente come terapia di mantenimento. La terapia dei campi elettrici alternati nota con il nome di Tumor Treating Fields (TTFields) è una nuova modalità di trattamento per GBM, sviluppata e lanciata da Novocure. È stato dimostrato che il trattamento con TTFields offre significativi benefici clinici per i pazienti con GBM.

La modalità di trattamento TTFields nasce da un’idea del professor Yoram Palti (professore emerito di fisiologia e biofisica presso il Technion Israel Institute of Technology di Haifa, Israele) che ha dimostrato che i campi elettrici alternati a frequenze specifiche delle cellule tumorali (200 kHz per GBM) interrompono la divisione cellulare, portando alla morte delle cellule tumorali e risparmiando cellule sane. Incoraggiato da questi risultati ha fondato la Novocure nel 2000 per l’utilizzo di questa idea per il trattamento dei tumori.

Complessivamente, il trattamento TTFields ha effetto anti-mitotico (la mitosi è un processo di riproduzione asessuata delle cellule grazie al quale da una singola cellula si formano 2 cellule figlie geneticamente identiche alla progenitrice) che può portare alla morte cellulare o alla formazione di cellule anormali destinate a morire rapidamente. I TTFields possono anche inibire la riparazione dei danni al DNA, compromettere la migrazione e l’invasione cellulare e migliorare l’autofagia. Le cellule figlie risultanti presentano varie forme di morte cellulare tra cui la morte immunogenica delle cellule, suggerendo che la combinazione di TTFields con immunoterapie può migliorare l’immunità antitumorale del corpo. Negli studi preclinici, è stata dimostrata una maggiore sensibilità alla chemioterapia in combinazione con TTFields. C’è anche un effetto sinergico riportato tra TTFields e radioterapia, suggerendo che i pazienti con GBM possono trarre beneficio da questa combinazione.

La terapia TTFields viene somministrata ai pazienti con glioblastoma multiforme utilizzando il dispositivo Optune per uso domestico che eroga campi elettrici alternati attraverso array di trasduttori posizionati sul cuoio capelluto rasato del paziente. I dispositivi Optune sono mostrati in figura. Con un peso di circa 1 kg consentono ai pazienti di svolgere le normali attività quotidiane durante il trattamento che deve essere somministrato per 18 ore al giorno per essere efficace.

Dispositivo Optune

I primi dati pre-clinici incoraggianti hanno portato all’avvio di uno studio clinico pilota di 20 pazienti GBM ricorrenti e di nuova diagnosi nel 2004 che hanno convalidato la fattibilità del trattamento di GBM con TTFields. Quattro dei pazienti dello studio pilota sono ancora vivi. Il successivo studio clinico di fase III ha dimostrato l’efficacia e la sicurezza dei TTField per il GBM ricorrente con conseguente approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti nel 2011.

Novocure ha lanciato un secondo studio clinico di fase III per GBM di nuova diagnosi per testare l’efficacia e la sicurezza di TTFields in combinazione con TMZ di mantenimento. Nel 2015 e 2017 i risultati intermedi e finali dello studio hanno mostrato che l’aggiunta di TTFields al protocollo Stupp migliora la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con nuova diagnosi di glioblastoma multiforme. L’aggiunta di TTFields alla terapia di mantenimento con TMZ ha aumentato significativamente l’OS di circa 5 mesi. I tassi di sopravvivenza a due e cinque anni per i pazienti che hanno ricevuto TTFields più TMZ sono stati rispettivamente del 43% e del 13%, rispetto al 31% e al 5% per i pazienti che hanno ricevuto solo TMZ. Questi dati hanno portato all’approvazione della FDA della terapia TTFields combinata con TMZ per il trattamento di pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi nel 2015. Una recente analisi che ha applicato un modello di sopravvivenza integrato ha indicato che i pazienti trattati con TTFields più TMZ avevano una sopravvivenza a vita incrementale di 1,8 anni. I pazienti vivi al secondo anno dopo aver iniziato il trattamento con TTFields avevano una probabilità del 20% circa di sopravvivere al decimo anno.

Come terapia mirata loco-regionale e non invasiva, TTFields ha il vantaggio di evitare eventi avversi sistemici associati alla chemioterapia e alle terapie sistemiche mirate. L’evento avverso associato al trattamento primario sperimentato da alcuni pazienti con TTFields è l’irritazione cutanea sotto gli array, che è prevedibile e facilmente gestibile nella maggior parte dei casi.

A differenza delle terapie per il cancro sistemico, i TTFields agiscono solo contro le cellule tumorali in rapida divisione quando il paziente indossa il dispositivo Optune. Di conseguenza, l’uso quotidiano medio del dispositivo è un componente cruciale del beneficio clinico. Gli studi GBM di fase III hanno dimostrato che i pazienti che raggiungono una conformità del 90% mostrano il massimo beneficio con quasi il 30% ancora in vita a cinque anni.

Ricerche in corso stanno dimostrando che il meccanismo d’azione dei TTFields ha rilevanza in altri tumori del sistema nervoso centrale, in numerosi altri tumori solidi al di fuori del cervello come mesotelioma, carcinoma ovarico e adenocarcinoma pancreatico e pleurico.

In Italia il dispositivo Optune è disponibile all’Istituto Neurologico Besta di Milano dove è in corso una sperimentazione clinica.