Sconfiggere il Glioblastoma (Multiforme) con i Composti Camaleonte
Domani 8 Giugno sarà Giornata Mondiale sui Tumori Cerebrali ed è un’occasione per accrescere la sensibilizzazione su queste patologie. Come sapete una delle immagini che spesso utilizziamo rappresenta il glioblastoma come un camaleonte. Il nome che fino a poco tempo fa veniva utilizzato per il GBM era infatti glioblastoma multiforme ad indicare il fatto che dal punto di vista genetico spesso il glioblastoma è diverso da un paziente all’altro e talvolta anche nello stesso paziente e anche che il glioblastoma essendo di origine staminale muta e sviluppa la resitenza ai farmaci. Sono quindi super felice di presentare in prossimità di questa ricorrrenza un nuovo studio di fase pre-clinica che tuttavia ha un notevole potenziale.
La ricerca, pubblicata nel Journal of the American Chemical Society, rappresenta un passo cruciale nello sviluppo di composti “camaleonte” che potrebbero essere utilizzati per colpire una serie di tumori come i tumori cerebrali resistenti ai farmaci senza danneggiare il tessuto sano circostante.
Per decenni, i pazienti con glioblastoma sono stati trattati con un farmaco chiamato temozolomide. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti sviluppa resistenza a temozolomide entro un anno. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per i pazienti con glioblastoma è inferiore al 5%. Nel 2022, il chimico Seth Herzon e l’oncologo radioterapista Ranjit Bindra, entrambi della Yale University, hanno sviluppato una nuova strategia per colpire i glioblastomi in modo più efficace. Hanno creato una classe di molecole antitumorali, i composti “camaleonte”, che sfruttano un difetto in una proteina di riparazione del DNA nota come O6-metilguanina DNA metiltransferasi (MGMT).
In molte cellule tumorali, compresi i glioblastomi, la proteina MGMT è assente. I nuovi composti camaleonte sono progettati per danneggiare il DNA nelle cellule tumorali prive di MGMT. I composti camaleonte iniziano a danneggiare il DNA depositando lesioni primarie sul DNA che evolvono nel tempo in lesioni secondarie altamente tossiche note come legami crociati interstrand. MGMT protegge il DNA del tessuto sano riparando le lesioni primarie prima che possano trasformarsi nei mortali legami crociati interstrand.
Nel loro nuovo studio, gli autori Herzon e Bindra si sono concentrati sul loro composto camaleonte principale, KL-50. Il KL-50 è unico in quanto forma legami crociati interstrand del DNA solo in un tumore difettoso nella riparazione del DNA. Risparmia il tessuto sano. Sono stati sviluppati numerosi altri composti antitumorali che innescano legami crociati interstrand, ma non sono selettivi per le cellule tumorali, il che ne limita l’utilità.
Il segreto del successo di KL-50 sta nel suo tempismo, affermano i ricercatori. KL-50 genera legami crociati interstrand più lentamente rispetto ad altri agenti di legame crociato. Questo ritardo dà alle cellule sane abbastanza tempo per utilizzare MGMT per prevenire la formazione dei legami crociati. Questo profilo unico suggerisce il suo potenziale per il trattamento del glioblastoma resistente ai farmaci.
