Il Care Metabolic Protocol, combinazione sinergica di farmaci a bersaglio metabolico come terapia aggiuntiva per combattere il Glioblastoma Multiforme

Attualmente, circa 2000 farmaci hanno ricevuto l’approvazione da varie agenzie in tutto il mondo. La maggior parte di questi farmaci rientrano nella categoria delle piccole molecole (<900 dalton) e come tali presentano un alto grado di pleiotropia, modulando così più di un percorso all’interno della cellula. Questo si traduce in media circa 6 bersagli molecolarmente rilevanti per farmaco. La semplice aritmetica rivela che il numero di indicazioni approvate dalla FDA per farmaco non riflette l’opportunità quantitativa che esiste nell’attuale farmacopea. Ciò che questo significa, in breve, è che c’è molto potenziale non realizzato all’interno del nostro pool di farmaci esistente. Occasionalmente, un “fuori target” clinicamente rilevante emerge casualmente, dando al produttore l’opportunità di “Riutilizzare” il farmaco per la nuova indicazione osservata. 

Un caso famoso Caso è quello del Viagra® che proviene da uno studio di fase 1 sul nuovo promettente composto di Pfizer etichettato UK-92.480 per l’angina. Il composto non è riuscito ad alleviare l’angina, ma nel paziente è apparso inequivocabilmente un interessante effetto diverso fuori bersaglio. 

Di fatto tuttavia esiste un bias verso le novità e in effetti le aziende farmaceutiche e gli accademici sono ricompensati per l’innovazione e quindi per inventare nuovi farmaci, anche se spesso, dopo l’entusiasmo iniziale per gli effetti in laboratorio di una nuova molecola, la sua utilità clinica finale, che si raggiunge solo dopo un lungo percorso può essere deludente. È importante si consideri quante opportunità si perdono per la frenetica ricerca delle ultime novità senza sfruttare appieno ciò di cui già disponiamo.

La scoperta di effetti off-target da vecchi farmaci è la parte facile: tradurre l’effetto in operatività clinica, tuttavia, si è dimostrato straordinariamente difficile.  Una volta che un farmaco non è più brevettato non vi è alcun incentivo finanziario per un’azienda farmaceutica a introdurlo attraverso prove necessarie per riutilizzarlo per una nuova indicazione. In effetti, non si fa quasi mai senza prima cambiare leggermente la composizione dei composti o il metodo di combinazione dei composti in modo da garantirne uno nuovo brevetto. Il costo semplicemente non potrebbe mai essere recuperato, lasciando molti generici bloccati come “orfani finanziari”.

L’industria farmaceutica può preoccuparsi poco degli effetti off-target clinicamente rilevanti dei vecchi farmaci, ma il mondo accademico e le organizzazioni non profit hanno una storia di investimenti massicci per la ricerca negli effetti terapeutici da composti non brevettabili. Gli accademici sono alla continua ricerca di lead interessanti che hanno un’alta probabilità di essere finanziati e, una volta identificati, tendono ad accelerare la ricerca per raggiungere rapidamente il risultato.

Ad esempio, il farmaco per il diabete di tipo 2, la metformina, è stato scoperto avere attività antitumorale sui criceti nel 2001. Ciò ha portato a una serie di studi prospettici sulla popolazione che hanno dimostrato che i diabetici di tipo 2 trattati con metformina ricevono statisticamente meno frequentemente diagnosi di diversi tipi di cancro rispetto alla media della popolazione, e quando diagnosticati, tendono a rispondere meglio ai trattamenti e a vivere più a lungo. Tuttavia l’enorme archivio di dati che documentano la metformina, le statine e l’attività antitumorale di altri generici non è stato tradotto nella clinica in modo significativo. L’uso di farmaci generici riproposti per altre indicazioni cliniche manca sempre di uno studio di fase 3 randomizzato e controllato con placebo (RCT) necessario per la FDA per dare il timbro di approvazione per una nuova indicazione.

E si che sarebbero notevoli i vantaggi dell’uso di farmaci riproposti: prezzo, sicurezza (da una ricchezza di informazioni sulla farmacocinetica, dosaggio, e tossicità derivanti dall’uso a lungo termine) e la capacità di utilizzare più agenti contemporaneamente (poiché sono note le interazioni farmaco-farmaco e le sinergie farmaco-farmaco).

La combinazione di monoagenti è una strategia farmaceutica che storicamente ha dimostrato risultati di gran lunga superiori nel trattamento di malattie complesse. L’evoluzione del trattamento dell’HIV ancora oggi offre una lezione sul potere delle combinazioni progettate razionalmente, o terapie “cocktail”. La Care Oncology Clinic  dopo aver considerate attentamente diversi dati che dimostrano l’attività antitumorale dei singoli agenti e, soprattutto, l’azione sinergica tra i composti, in modo da attaccare la cellula tumorale su più fronti, ha selezionato una combinazione di 4 farmaci generici con il miglior potenziale come trattamento aggiuntivo contro il cancro che ha denominato Care Metabolic Protocol ™ I quattro farmaci sono: Atorvastatina, metformina, doxiciclina e mebendazolo.

La figura seguente illustra sinteticamente l’effetto sinergico di questi farmaci.

Oltre ai dati che si riferiscono ai singoli farmaci utilizzati nel Care Metabolic Protocol ™, è stato raggiunto un risultato statisticamente significativo in uno studio clinico su 100 pazienti su GBM WHO grado IV, registrato come studio METRICS su clinicaltrials.gov. Secondo questo studio la sopravvivenza a due anni aumenta dal 26,5% con il protocollo standard di cura (chirurgia, radiazioni e temozolomide) al 60% quando il protocollo di Care viene utilizzato in aggiunta al protocollo standard.

Variabile considerata	Cura Palliativa	Standard-of-care **	Standard-of-care + Protocollo COC *
Sopravvivenza mediana dalla diagnosi	3,0 mesi	14,8 mesi	26,9 mesi
Sopravvivenza globale a 2 anni	6,6%	26,5%	60,0%

Per quanto riguarda la sicurezza, la metformina e l’atorvastatina sono due dei farmaci più prescritti al mondo. La doxiciclina è entrata in uso commerciale nel 1967 ed è stata prescritta a bambini e adolescenti per l’acne per periodi prolungati. Il mebendazolo, un farmaco molto sicuro, è entrato nell’uso clinico nel 1971 come antielmintico ed è ora venduto al banco in molti paesi. Inoltre questo probabile aumento della sopravvivenza globale non va a scapito della qualità della vita.

La disregolazione metabolica (effetto Warburg) è una delle più antiche proprietà conosciute della cellula cancerosa ed è una vulnerabilità sfruttabile. Le terapie metabolicamente mirate, sono ideali come terapie aggiuntive ad agenti citotossici, immunoterapie e terapie mirate per una serie di motivi: indeboliscono la cellula cancerosa in modo che sia più facile da uccidere e, aumentano i meccanismi interni ed esterni che facilitano l’apoptosi, mitigando così la morte delle cellule necrotiche, il carico di lisi tumorale e l’infiammazione. Il Care Metabolic Protocol ™ esercita il suo effetto terapeutico aggiuntivo, in generale, prendendo di mira il consumo disregolato di glucosio da parte delle cellule cancerose (20 volte quello di una cellula normale), la sovraregolazione epigenetica dei fattori apoptotici, la sottoregolazione dei fattori di trascrizione oncogeni, la stimolazione del sistema immunitario e altri meccanismi. In sintesi, l’utilizzo del protocollo Care Metabolic ™ sembra avere diversi vantaggi:

• Qualità della vita: il protocollo comprende farmaci riproposti con effetti collaterali minimi.
• Sicurezza: conoscenza consolidata di dosaggio, farmacocinetica, tossicità e interazioni dall’uso clinico a lungo termine.
• Mira alla disregolazione metabolica ubiquitaria: ideale per una terapia aggiuntiva.
• Fornisce un’opzione di trattamento per prevenire / ritardare le recidive.

Se siete arrivati fino a questo punto, spero di avervi fornito qualche utile informazione. Vi consiglio tuttavia di parlarne con l’equipe di medici che vi stanno seguendo o che stanno seguendo i vostri cari poiché l’opportunità di utilizzare un protocollo adiuvante di questo tipo dipende dal caso specifico ossia dal singolo paziente e dalle sue specifiche condizioni di salute.