Il test genetico nel glioblastoma e nei tumori cerebrali: cosa significa e perché è importante
In questa serie di articoli sul report finale del Sixth Biennial World Summit of Brain Tumour Patient Advocatesorganizzato dall’IBTA a Roma nel novembre 2025, oggi affrontiamo uno dei temi che più direttamente riguarda chi ha appena ricevuto una diagnosi: il test genetico. A illustrarlo al Summit è stato il Professor Manfred Westphal dell’Università di Amburgo, uno dei massimi esperti mondiali di chirurgia dei tumori cerebrali.
Quando ti viene diagnosticato un tumore cerebrale, il referto anatomo-patologico oggi non dice soltanto “glioblastoma” o “astrocitoma”. Riporta anche una serie di sigle e mutazioni — IDH, MGMT, H3K27-M, BRAF — che a prima lettura sembrano incomprensibili. Eppure quelle sigle non sono dettagli tecnici per i medici: sono la chiave con cui si decide il tuo trattamento, si stima la prognosi e si valuta l’accesso a determinate terapie o sperimentazioni cliniche. Capire cosa significano — almeno nelle linee essenziali — è uno strumento concreto per il paziente e per chi gli sta vicino.
Fino a non molti anni fa, i tumori cerebrali venivano classificati principalmente in base all’aspetto delle cellule al microscopio (istologia). Poi si è scoperto che due tumori apparentemente identici al microscopio possono avere comportamenti completamente diversi — uno risponde alle terapie, l’altro no — semplicemente perché hanno profili molecolari differenti. Questo ha portato a quello che oggi si chiama diagnosi integrata: la classificazione di un tumore non si basa più solo sull’istologia, ma sulla combinazione di caratteristiche morfologiche e molecolari. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha aggiornato la classificazione dei tumori cerebrali proprio in questa direzione, e le linee guida europee (EANO) per il trattamento dei gliomi si basano oggi su questi parametri molecolari.
IDH sta per isocitrato deidrogenasi, un enzima coinvolto nel metabolismo cellulare. Quando il gene che lo codifica è mutato, la cellula produce una sostanza anomala (il 2-idrossiglutarato) che altera i meccanismi di regolazione del DNA e favorisce la trasformazione tumorale. La presenza o assenza della mutazione IDH è oggi uno dei criteri principali per classificare i gliomi. I gliomi IDH-mutati tendono ad avere un decorso più lento e una prognosi migliore rispetto ai gliomi IDH wild-type (senza mutazione). Il glioblastoma, nella maggior parte dei casi negli adulti, è IDH wild-type — questo è uno dei fattori che lo rende così aggressivo. Gli astrocitomi e gli oligodendrogliomi di grado 2 e 3 sono invece frequentemente IDH-mutati. La rilevanza pratica è concreta: il vorasidenib, un farmaco orale inibitore delle mutazioni IDH1 e IDH2, è stato recentemente approvato dall’EMA per il trattamento degli oligodendrogliomi e astrocitomi di grado 2 IDH-mutati. È il primo trattamento target approvato specificamente per i gliomi a basso grado in Europa. Senza il test genetico, non si saprebbe a chi prescriverlo.
Un altro marcatore di grande importanza, in particolare per chi affronta un glioblastoma, è lo stato di metilazione del promotore MGMT. MGMT (O6-metilguanina-DNA metiltransferasi) è un enzima che ripara i danni al DNA causati da certi farmaci chemioterapici, in particolare dalla temozolomide, il chemioterapico standard nel trattamento del glioblastoma. Quando il promotore del gene MGMT è metilato — cioè quando una modifica chimica “spegne” questo gene — la cellula tumorale non riesce più a riparare i danni prodotti dalla temozolomide, che diventa così più efficace. In pratica, la metilazione del promotore MGMT è il principale marcatore predittivo di risposta alla chemioterapia con temozolomide: i pazienti con glioblastoma MGMT-metilato tendono a rispondere meglio al trattamento standard e hanno una prognosi generalmente più favorevole rispetto a quelli con MGMT non metilato. Circa il 40-50% dei glioblastomi presenta questa caratteristica. Per questo, conoscere lo stato di metilazione del promotore MGMT non è un’informazione accessoria: è una delle prime cose da chiedere al proprio medico dopo la diagnosi.
La mutazione H3K27-M interessa principalmente i gliomi diffusi della linea mediana — tumori che si sviluppano in strutture profonde del cervello come il tronco encefalico, il talamo o il midollo spinale. Sono tumori particolarmente difficili da trattare sia per la loro sede che per la loro aggressività biologica. La sigla indica una modifica specifica della proteina istone H3 (sostituzione della lisina con la metionina nella posizione 27), che altera il modo in cui il DNA è “impacchettato” nella cellula e attiva erroneamente geni che favoriscono la crescita tumorale. Il dordaviprone è un farmaco sviluppato specificamente per i tumori con questa mutazione: ha mostrato efficacia nei tumori ricorrenti H3K27-M positivi ed è ora in studio anche per le nuove diagnosi.
La mutazione BRAF riguarda invece un gene coinvolto nella trasmissione dei segnali di crescita cellulare. Nei tumori cerebrali è presente soprattutto in certi gliomi pediatrici e giovanili, ma può comparire anche nei tumori degli adulti. La sua rilevanza è che esistono farmaci specificamente sviluppati per bloccarla: il tovorafenib, un inibitore BRAF di tipo II, è attualmente in studio per i tumori cerebrali con questa mutazione e sta mostrando risultati promettenti. Identificare la mutazione BRAF nel referto genetico apre quindi la porta a terapie target potenzialmente efficaci.
Il test genetico su un tumore cerebrale può essere eseguito con diverse metodiche, spesso usate in combinazione. Il sequenziamento del DNA analizza la sequenza genetica del campione tumorale per identificare mutazioni, amplificazioni o delezioni di specifici geni. L’immunoistochimica mutation-specific utilizza anticorpi per rilevare la presenza di proteine anomale prodotte da geni mutati: è più rapida e meno costosa del sequenziamento, ma identifica solo le mutazioni per cui esiste l’anticorpo specifico. La profilazione epigenetica per metilazione analizza invece i pattern di metilazione del DNA — modifiche chimiche che regolano l’espressione dei geni senza alterarne la sequenza — ed è lo strumento con cui si determina, tra l’altro, lo stato di metilazione del promotore MGMT. Il campione su cui vengono eseguiti questi test è di norma il tessuto tumorale prelevato durante la chirurgia o la biopsia: per questo la qualità e la quantità del campione chirurgico sono importanti non solo per la diagnosi istologica, ma anche per l’analisi molecolare.
Una delle frontiere più interessanti è la biopsia liquida: l’idea di cercare nel sangue o nel liquido cerebrospinale tracce del tumore — frammenti di DNA tumorale circolante, metaboliti anomali, cellule tumorali — senza dover ricorrere a un prelievo di tessuto. Sarebbe uno strumento prezioso per monitorare l’evoluzione della malattia nel tempo, valutare la risposta alle terapie e individuare precocemente una recidiva. Al momento, la rilevazione di alcune mutazioni come H3K27-M e il 2-idrossiglutarato (marcatore delle mutazioni IDH) nel plasma o nel liquido cerebrospinale appare tecnicamente fattibile. Il rilevamento delle mutazioni IDH resta invece ancora una sfida. La biopsia liquida per i tumori cerebrali non è ancora uno strumento clinico di routine, ma la ricerca in questo campo è molto attiva.
Se hai ricevuto una diagnosi di glioblastoma o tumore cerebrale, alcune domande concrete da fare al tuo neurologo o neuro-oncologo: il mio tumore è stato testato per IDH, BRAF, H3K27-M? Qual è lo stato di metilazione del promotore MGMT? Il profilo molecolare mi rende eleggibile per terapie target o studi clinici? Il referto include una diagnosi integrata secondo la classificazione WHO aggiornata? Conoscere la firma genetica del proprio tumore non cambia il percorso emotivo della malattia. Ma può aprire porte terapeutiche che altrimenti resterebbero chiuse.
Fonte: Report del Sixth Biennial World Summit of Brain Tumour Patient Advocates, IBTA, Roma, 2–5 novembre 2025. Presentazione del Prof. Manfred Westphal (Università di Amburgo) e del Prof. Riccardo Soffietti (CancerSucks APS, Torino).
